In den USA stießen die Aktivitäten des Keren Hayesod auf heftige Ablehnung. Die Führungspersönlichkeiten der jüdischen Organisationen, die unter Leitung des am Obersten Gerichtshof wirkenden Richters Louis D. Brandeis standen, wollten die volle Kontrolle über Spenden in den USA behalten und lehnten daher die Übergabe von Geldern an den Keren Hayesod ab. Chaim Weizmann wollte diese Position ändern und entschied sich eine Reise durch die USA zu machen. Er hatte sich das Ziel gesetzt, eine Keren Hayesod Kampagne in Amerika zu starten. Am 2. April 1921 traf eine Delegation von Führungspersönlichkeiten der Zionistischen Bewegung und des Keren Hayesod unter Leitung von Weizmann im Hafen von New York ein. Tausende Juden aus ganz Amerika erwarteten die Delegation und empfing sie mit Jubelrufen. Die Mehrheit dieser Menschen war von weither angereist, viele von ihnen sogar zu Fuß. Am 17. April 1921 veröffentliche Weizmann ein Manifest mit dem Titel „To the Jews of America“ (An die Juden Amerikas) und deklarierte, entgegen der Position der lokalen Führungskräfte, die Eröffnung der Kampagne. Drei Monate lang reiste das Team um Weizmann auf einer Fundraising-Tour durch die Staaten; es war ein unglaubliches Ereignis. Auch Weizmann war unermüdlich, reiste von Stadt zu Stadt, hielt Ansprachen und Vorträge, erklärte und bat um Spenden. Bei jeder Gelegenheit rief er die amerikanische Öffentlichkeit dazu auf, in seine Fußstapfen zu treten und forderte die Juden auf, die Arbeit in Eretz Israel zu unterstützen. Er drängte sie vehement, den kapitalistischen Ansatz von Brandeis nicht zu akzeptieren, der private Initiativen unterstützte. Mit jedem Tag wuchs die Unterstützung für Weizmanns Anliegen und die Spendensummen stiegen beständig. Am 5. Juni 1921 fand eine schicksalhafte Konferenz in Cleveland statt. Dort gewann der Keren Hayesod zu jedermanns Überraschung einen entscheidenden Sieg, und seine Vorschläge wurden mit einer Mehrheit von mehr als zwei Dritteln angenommen. Keren Hayesod America nahm seine Geschäftstätigkeit mit Hochdruck auf und konnte innerhalb von zweieinhalb Monaten 600.000 US-Dollar sammeln. Bis Mitte 1922 waren es bereits über 3 Millionen US-Dollar.
Später wurde entschieden, die Fundraising-Arbeit aufzuteilen: der Keren Hayesod sammelt in der jüdischen Welt Spenden, während für das Sammeln von Spenden in den Vereinigten Staaten der American United Jewish Appel (UJA) zuständig ist.